Μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Anschutz Medical Campus του Κολοράντο ανακάλυψαν προκαταρκτικά στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η χρήση αντικαταθλιπτικών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, επηρεάζοντας συγκεκριμένα την ανάπτυξη των συνδέσεων στον προμετωπιαίο φλοιό του εγκεφάλου. Αυτή η περιοχή του εγκεφάλου είναι ζωτικής σημασίας για σύνθετες γνωστικές λειτουργίες όπως η λήψη αποφάσεων, η έκφραση της προσωπικότητας και η κοινωνική συμπεριφορά.
Η μελέτη, που διεξήχθη σε τρωκτικά, ρίχνει φως στο ρόλο που διαδραματίζει η σεροτονίνη, ένας βασικός νευροδιαβιβαστής που επηρεάζεται από τα αντικαταθλιπτικά, στην ωρίμανση του εγκεφάλου κατά την πρώιμη ανάπτυξη.
Advertisment
Η κατανόηση των SSRI και τα κίνητρα πίσω από τη μελέτη
Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) είναι μια κατηγορία φαρμάκων που συνταγογραφούνται συνήθως για τη θεραπεία της κατάθλιψης, μεταξύ άλλων και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Λειτουργούν αυξάνοντας τα επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο, μιας χημικής ουσίας που θεωρείται ότι έχει καλή επίδραση στη διάθεση, το συναίσθημα και τον ύπνο. Δεδομένης της επικράτησης της χρήσης τους, η κατανόηση των επιπτώσεων των SSRIs στην εγκυμοσύνη και την ανάπτυξη του εμβρύου είναι υψίστης σημασίας.
Προηγούμενες έρευνες έχουν υπαινιχθεί πιθανούς κινδύνους, ωστόσο τα οριστικά στοιχεία για το πώς αυτά τα φάρμακα επηρεάζουν τον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο σε κυτταρικό επίπεδο είναι ελάχιστα. Με κίνητρο αυτό το κενό γνώσης, οι ερευνητές είχαν ως στόχο να διερευνήσουν την άμεση επίδραση των SSRIs στον προμετωπιαίο φλοιό του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων της ανάπτυξης.
“Δεδομένων των υψηλών επιπέδων της σεροτονίνης κατά την πρώιμη ανάπτυξη του εγκεφάλου στα ζώα, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων, που συμπίπτουν με την περίοδο της έντονης ωρίμανσης του εγκεφάλου, υποθέσαμε ότι η σεροτονινεργική δραστηριότητα είναι σημαντική για τη σωστή ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού που δέχεται πυκνή σεροτονινεργική νεύρωση καθ’ όλη τη διάρκεια της ανάπτυξης”, εξήγησε ο συγγραφέας της μελέτης Won Chan Oh, επίκουρος καθηγητής φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Κολοράντο.
Advertisment
“Ο προμετωπιαίος φλοιός, η πιο εξελιγμένη περιοχή του εγκεφάλου, διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη νόηση υψηλότερης τάξης, γι’ αυτό και εστιάσαμε τη μελέτη μας στην εξεύρεση της απάντησης από αυτή την περιοχή του εγκεφάλου”.
Για να εξετάσουν τις επιπτώσεις της τροποποιημένης σηματοδότησης της σεροτονίνης σε ποντίκια, τα οποία μοιράζονται κρίσιμες περιόδους ανάπτυξης του εγκεφάλου με τους ανθρώπους, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τόσο χημειογενετικούς όσο και φαρμακολογικούς χειρισμούς.
Η χημειογενετική περιλαμβάνει τη χρήση τροποποιημένων υποδοχέων, γνωστών ως Σχεδιαστές Υποδοχείς που ενεργοποιούνται αποκλειστικά από Σχεδιαστές Φαρμάκων (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs – DREADDs), οι οποίοι μπορούν να ενεργοποιηθούν ή να ανασταλούν επιλεκτικά από συγκεκριμένα, κατά τα άλλα φαρμακολογικά αδρανή, μικρά μόρια. Στην παρούσα μελέτη, οι DREADDs χρησιμοποιήθηκαν για τον επιλεκτικό έλεγχο της δραστηριότητας των νευρώνων που παράγουν σεροτονίνη με ακριβή τρόπο.
Η μέθοδος αυτή βασίζεται στη γενετική μηχανική για την έκφραση αυτών των συνθετικών υποδοχέων ειδικά σε πληθυσμούς νευρώνων-στόχων -στην προκειμένη περίπτωση, σεροτονινεργικούς νευρώνες. Με τη χρήση των DREADDs, οι ερευνητές μπορούσαν να μιμηθούν τα αποτελέσματα των αυξημένων ή μειωμένων επιπέδων σεροτονίνης χωρίς την ανάγκη φαρμακολογικών SSRIs.
Για τον φαρμακολογικό χειρισμό, οι ερευνητές χορήγησαν από το στόμα φλουοξετίνη (ευρέως γνωστή με εμπορικές ονομασίες όπως Prozac και Sarafem) σε κουτάβια ποντικιών λίγο μετά τη γέννηση. Η χρονική στιγμή επιλέχθηκε ώστε να συμπίπτει με μια σημαντική φάση της ανάπτυξης του εγκεφάλου στα τρωκτικά.
Ο αντίκτυπος της σεροτονίνης στην πυκνότητα των δενδριτικών αγκαθιών
Ένα από τα βασικά ευρήματα της μελέτης ήταν η αμφίδρομη διαμόρφωση της ανάπτυξης των δενδριτικών αγκαθιών από τη σηματοδότηση της σεροτονίνης. Οι δενδριτικές ακίδες είναι μικρές, προεξέχουσες δομές στους νευρώνες που σχηματίζουν συναπτικές συνδέσεις, διευκολύνοντας την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων. Η πυκνότητα και η ωριμότητα αυτών των αγκαθιών είναι κρίσιμες για τη λειτουργία του εγκεφάλου, επηρεάζοντας τα πάντα, από τη μάθηση και τη μνήμη μέχρι τη λήψη αποφάσεων.
Σε χημειογενετικά πειράματα όπου μειώθηκε η σηματοδότηση της σεροτονίνης, οι ερευνητές παρατήρησαν σημαντική μείωση της πυκνότητας των αγκαθιών στους πυραμιδικούς νευρώνες της στιβάδας 2/3 στον προμετωπιαίο φλοιό. Αυτό υποδηλώνει λιγότερες συναπτικές συνδέσεις, που ενδεχομένως οδηγούν σε μειωμένες γνωστικές λειτουργίες.
Αντίθετα, όταν ενισχύθηκε η σηματοδότηση της σεροτονίνης -μιμούμενη την επίδραση της χορήγησης φλουοξετίνης- παρατηρήθηκε αύξηση της πυκνότητας των σπονδύλων και της συναπτικής ισχύος, υποδηλώνοντας πιο ισχυρές νευρωνικές συνδέσεις.
SSRIs και μεταγεννητική ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η έκθεση σε φλουοξετίνη οδηγεί σε αύξηση της πυκνότητας των σπονδύλων και της συναπτικής ισχύος στον προμετωπιαίο φλοιό, αποτελέσματα που εξαρτώνται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων 5-HT2A και 5-HT7. Αυτό υποδηλώνει ότι τα αυξημένα επίπεδα σεροτονίνης, ως αποτέλεσμα της χρήσης SSRI, μπορούν να οδηγήσουν σε αλλαγές στην αρχιτεκτονική και τη λειτουργία των νευρωνικών κυκλωμάτων.
“Η έρευνά μας αποκαλύπτει τους συγκεκριμένους μηχανισμούς σε συναπτικό επίπεδο που εξηγούν πώς η σεροτονίνη μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού κατά την έκθεση σε φλουοξετίνη στην πρώιμη ζωή”, δήλωσε ο Oh στο PsyPost. “Τα πειραματικά μας στοιχεία δείχνουν τον άμεσο αντίκτυπο της σεροτονίνης στον αναπτυσσόμενο προμετωπιαίο φλοιό στα ποντίκια”.
Η χρονική στιγμή της έκθεσης στη φλουοξετίνη κατά τη διάρκεια της μεταγεννητικής ανάπτυξης βρέθηκε να είναι κρίσιμη- η χορήγηση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων εβδομάδων της ζωής οδήγησε σε σημαντικές επιδράσεις. Ωστόσο, όταν η θεραπεία με φλουοξετίνη καθυστέρησε μέχρι την τρίτη εβδομάδα της μεταγεννητικής ανάπτυξης, δεν παρατηρήθηκαν αυτές οι αλλαγές στη συναπτική πυκνότητα και ισχύ.
Η μελέτη υποδηλώνει ότι η χρήση SSRI κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα μπορούσε να μεταβάλει την ανάπτυξη του εγκεφάλου των απογόνων. Όμως, οι συνέπειες αυτού του γεγονότος – είτε θετικές είτε αρνητικές – δεν είναι σαφείς.
“Παρέχουμε πειραματικές αποδείξεις για τον άμεσο αντίκτυπο των ενισχυμένων σημάτων σεροτονίνης στον αναπτυσσόμενο προμετωπιαίο φλοιό σε ποντίκια”, εξήγησε ο Oh. “Η φλουοξετίνη όχι μόνο διασχίζει τον πλακούντα αλλά περνάει και στο μητρικό γάλα, οδηγώντας σε αυξημένη σεροτονίνη στο έμβρυο. Ωστόσο, οι έγκυες γυναίκες που λαμβάνουν σήμερα αντικαταθλιπτικά ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ να σταματήσουν τη λήψη τους. Θα πρέπει να συζητήσουν με τους παρόχους τους τα οφέλη και τις παρενέργειες των αντικαταθλιπτικών και τις πιθανές μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις για την κατάθλιψη μετά τον τοκετό”.
Περιορισμοί και μελλοντικές κατευθύνσεις
Ενώ η μελέτη αυτή αποτελεί ένα σημαντικό άλμα στην κατανόηση των επιδράσεων των SSRI στην ανάπτυξη του εγκεφάλου του εμβρύου, υπογραμμίζει επίσης την πολυπλοκότητα της ανάπτυξης του εγκεφάλου και την ανάγκη για προσοχή στην ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων. Η έρευνα διεξήχθη σε ποντίκια, και ενώ αυτά τα μοντέλα παρέχουν ανεκτίμητες γνώσεις για την ανθρώπινη βιολογία, οι διαφορές μεταξύ των ειδών σημαίνουν ότι απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την πλήρη κατανόηση των επιπτώσεων στην ανθρώπινη ανάπτυξη.
“Αν και ανακαλύψαμε ότι η σεροτονίνη έχει συγκεκριμένο ρόλο στον επηρεασμό του τρόπου με τον οποίο οι μεμονωμένες συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων αλλάζουν και προσαρμόζονται, συμβάλλοντας στην ικανότητα του εγκεφάλου να μαθαίνει και να προσαρμόζεται, ΔΕΝ ΜΠΟΡΟΥΜΕ να γενικεύσουμε τα ευρήματά μας από τα ποντίκια στην ανάπτυξη του ανθρώπινου εγκεφάλου”, τόνισε ο Oh.
Η μελέτη ανοίγει διάφορους δρόμους για μελλοντική έρευνα. Η διερεύνηση των μακροπρόθεσμων συμπεριφορικών και γνωστικών αποτελεσμάτων της μεταβαλλόμενης σηματοδότησης της σεροτονίνης κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης είναι ζωτικής σημασίας. Επιπλέον, η διερεύνηση των επιπτώσεων των SSRIs στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια άλλων κρίσιμων αναπτυξιακών παραθύρων, όπως η εφηβεία, θα προσφέρει μια πιο ολοκληρωμένη κατανόηση των επιπτώσεων αυτών των φαρμάκων.
“Θέλουμε να μελετήσουμε τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της έλλειψης και του πλεονάσματος σεροτονίνης στις συμπεριφορές των ποντικιών, ειδικά στις συμπεριφορές που παρατηρούνται σε μοντέλα ASD (διαταραχή του φάσματος του αυτισμού) ποντικιών”, δήλωσε ο Oh.
Η μελέτη, “Η σεροτονίνη ρυθμίζει την ωρίμανση των διεγερτικών συνάψεων στον αναπτυσσόμενο προμετωπιαίο φλοιό”, συντάχθηκε από τους Roberto Ogelman, Luis E. Gomez Wulschner, Victoria M. Hoelscher, In-Wook Hwang, Victoria N. Chang και Won Chan Oh.
www.psypost.org
